A papilomatose laríngea é uma doença da laringe que se caracteriza pela presença de lesões epiteliais de aspecto verrucoso, que podem ser sésseis ou pediculadas, únicas ou múltiplas, mas geralmente recorrentes (PLR). Esta entidade clínica apresenta grande morbidade em função destas lesões serem de caráter confluente e promoverem quadros de disfonia (alteração da voz) e dispneia (alteração do padrão respiratório), ambas progressivas. Estas lesões podem desencadear insuficiência respiratória por mecanismo de obstrução das vias aéreas e até mesmo morte. As recorrências têm sido motivo de grande frustração para os otorrinolaringologistas há várias décadas. É considerada uma das doenças de mais difícil controle dentro da especialidade. As lesões podem afetar a boca, o nariz, a faringe, o esôfago e toda a árvore traqueobrônquica. Na laringe, os locais mais freqüentemente acometidos são as pregas vocais, a epiglote, e as pregas vestibulares. Fora desta, os sítios mais comuns são: o límen do vestíbulo nasal, a superfície nasofaríngea do palato mole, a carina e os brônquios.

Alguns autores acreditam que exista uma predileção pôr zonas de junção epitélio-colunar, como as margens livres das pregas vocais; outros defendem a hipótese do crescimento de lesões em locais sujeitos a um maior trauma, ou onde ocorra uma metaplasia local iatrogênica. Esta última ocorre, por exemplo, após uma traqueostomia, onde se cria uma zona de transição, permitindo-se que as lesões se difundam pôr toda a árvore traqueobrônquica, podendo atingir inclusive o parênquima pulmonar.

Esta proliferação epitelial considerada uma neoplasia benigna é causada pela infecção do papiloma vírus humano (HPV), que se trata de um DNA vírus com múltiplos tipos diferentes. Os tipos HPV-6 e HPV-11 são os mais freqüentemente encontrados na papilomatose laríngea, mas podemos encontrar também os tipos HPV-16 e HPV-18 9,24,29,47,62; estes últimos apresentam potencial de malignização. Moore et al em 1999 apresentaram trabalho em que de 51 pacientes com PLR, 4 deles evoluíram para carcinoma espino-celular. E sugeriu que os HPVs de alto risco (HPV-16 e HPV-18) seriam co-fatores importantes para malignização, na ausência de outros co-fatores como álcool e fumo. Felizmente, é raro encontrarmos os tipos HPV-16 e HPV-18 em crianças com PLR, mas deve-se sempre que possível realizar a tipagem do HPV, e quando estes dois tipos estiverem presentes considerar o maior potencial de malignização.

A papilomatose laríngea pode manifestar-se sob duas formas, a forma agressiva e a não agressiva. A forma agressiva caracteriza-se pela necessidade de 10 ou mais procedimentos cirúrgicos, três ou mais no período de 1 ano, ou extensão da doença em direção distal à sub-glote. Em contraste, a forma não agressiva é caracterizada pela necessidade de menos de 10 procedimentos, menos de três procedimentos no período de 1 ano, ou ausência de acometimento distal à sub-glote.

MODO DE TRANSMISSÃO

O modo de transmissão do HPV ainda não foi completamente elucidado; porém, acredita-se que em crianças a contaminação seja vertical, ocorrendo durante o parto de mães portadoras de HPV vaginal e do cérvix uterino em atividade. Em estudo realizado por Quick et al 50 constata-se que de 49 crianças com papilomatose laríngea, 40% das mães apresentavam condiloma vaginal no momento do parto. Dois anos depois, Quick et al sugerem que história de infecção prévia ou ativa pelo HPV poderia ser encontrada em aproximadamente 50% das mulheres com filhos infectados. Em nossa casuística observamos que a maioria das crianças com PLR as mães não tinham história prévia de infecção por HPV, e muitas mesmo após serem encaminhadas para o ginecologista, não foram constatadas alterações no exame de papanicolau ou a colposcopia. Nos casos que foram detectadas a presença ou história de HPV genital durante a gestação, houve uma tendência de manifestação mais precoce da doença, antes dos 2 anos de idade.

Alguns trabalhos constataram que a realização de cesárea durante o parto não previne a papilomatose laríngea, ou mesmo a contaminação do feto, podendo esta ocorrer por via sanguínea ou pelo líquido amniótico. Tenti et al em 1998 demostraram que a chance de contaminação do feto é maior quanto maior for o tempo entre a ruptura do saco amniótico e o término do parto. Shah et al demonstraram estudo em que de 109 crianças com papilomatose laríngea, apenas uma delas havia nascido de parto cesárea. Este dado reforça a hipótese de que parto cesárea diminui o risco de se desenvolver papilomatose laríngea embora não o evite totalmente. Os autores demonstram ainda que o risco estimado de uma criança, com a mãe infectada pelo HPV genital, desenvolver a papilomatose laríngea varia de 2 a 5%. Assim, a tríade: parto vaginal, mãe jovem e primeiro filho é ainda aceita como fator de risco para papilomatose laríngea.

Alguns autores relatam que a transmissão do HPV da mãe para o feto é diretamente proporcional à carga viral desta durante a gravidez. Silverber et al demonstra estudo em que a história de lesão genital durante a gravidez foi o principal fator de risco para PLR. Constatou ainda que outros fatores de risco como o aumento do contato entre o feto e a mãe em partos prolongados (mais de 10 h), ruptura de membranas, e o uso de instrumentos (fórceps) durante o parto foram significantes, enquanto a realização de parto normal contra o parto cesária não teve significância como fator de risco. Em nossa casuística, temos apenas dois casos de criança nascida de parto cesária com PLR, mas as duas mães tinham história de ter apresentado lesões verrucosas genitais durante a gravidez. Assim, estudos futuros com séries grandes são ainda necessários para constatar a importância da realização de parto cesária em mães com lesão genital para prevenção da PLR.

A porcentagem de transmissão perinatal do HPV de mães infectadas para o recém-nascido demonstra incidências que variam de 50% a 83%. Mas, felizmente, a incidência de crianças infectadas com HPV que desenvolvem PLR é de cerca de 1%. Pakarian et al examinaram crianças com HPV positivo em três diferentes momentos, e observaram que há uma tendência em tornarem-se negativas para o HPV até os 6 meses de idade.

Em adultos acredita-se na contaminação através do sexo oral, ou durante o procedimento cirúrgico de resseção com laser de CO2, não se descartando a possibilidade de contaminação ao nascimento, com permanência do vírus latente até a idade adulta.

EPIDEMIOLOGIA

Embora epidemiologicamente, não haja estudos que constatem a real incidência desta doença; sabe-se que a prevalência de infecção pelo vírus HPV têm aumentado drasticamente. Derkay em 2001 relata uma incidência de infecção pelo HPV em 43% das mulheres jovens com vida sexual ativa. Segundo o mesmo estudo, cerca de 1500 e 2500 casos novos de papilomatose laríngea recorrente ocorrem a cada ano nos EUA. A incidência é estimada na população pediátrica em 4,3 por 100.000 crianças, e 1,8 por 100.000 adultos. Na Suécia, Cristensen, relata uma incidência de 0,2 à 0,7 casos por 100.000 habitantes; e Bomholt, de 0,6/100.000 habitantes na Dinamarca. Silverberg relata incidência de 6.9 casos por 1000 nascimentos em mães com história de lesões genitais, contra 0.0 casos por 1000 nascimentos em mães sem história de lesões genitais. E relata ainda um risco 231.4 vezes maior de PLR em nascidos de mães com lesões durante a gravidez em relação aquelas sem história de lesão genital.

A infecção genital por HPV é uma doença sexualmente transmissível com incidência variável, dependendo do tipo de população estudada. O aumento significativo da incidência de infecção genital pelo HPV têm sido associadas a uma iniciação sexual precoce, más condições de higiene pessoal, múltiplos parceiros, e o não uso de preservativos.

Alguns autores preconizaram a realização de peniscopia de rotina em parceiros de mulheres HPV positivo, no intuito de identificar e tratar lesões sub-clínicas e prevenir a re-infecção 37. Esta conduta gera controvérsia, pois alguns autores acreditam que a recidiva de lesões em mulheres tratadas e com parceiro único estaria mais associado a uma reativação do vírus latente do que uma re-infecção pelo parceiro. Assim a prevalência do HPV em parceiros de mulheres infectadas por HPV tem sido motivo de pesquisas. Trabalho publicado recentemente demonstrou que de 30 mulheres com neoplasia cervical intraepitelial foi detectado a presença do HPV em 76% destas, enquanto apenas 23% dos parceiros apresentaram HPV positivo a captura híbrida.

A papilomatose laríngea apresenta dois picos de prevalência, entre 2 e 5 anos de idade e entre os 20 e 40 anos, sendo que na faixa etária pediátrica não há prevalência de sexo, enquanto que nos adultos há uma discreta predileção pelo sexo masculino. Não há diferenças quanto à etnia.

EVOLUÇÃO DA DOENÇA

A papilomatose laríngea apresenta como manifestação clínica na criança a presença de rouquidão ou choro fraco de caráter progressivo, que evolui com desconforto respiratório alto. À duração dos sintomas antes do diagnóstico varia, e em crianças menores a rouquidão muitas vezes passa desapercebida, não sendo incomum ocorrer um diagnóstico inicial de asma, crupe ou bronquite crônica. O diagnóstico é facilmente realizado através da videonasofibroscopia (endoscópio flexível) e videolaringoscopia (endoscópio rígido), e confirmado através do anatamo-patológico. Em crianças pequenas a realização de endoscopia rígida é praticamente impossível, mas como as lesões apresentam aspecto verrucoso vegetante característico, a nasofibroscopia é suficiente para o diagnóstico. Normalmente o primeiro diagnóstico é realizado entre os 2 e 5 anos de idade. Mas quando os papilomas laríngeos manifestam-se mais precocemente a doença normalmente se manifesta sob a forma agressiva. Como o calibre das vias aéreas das crianças é estreito, estas são muitas vezes submetidas a traqueostomia de urgência, antes mesmo do primeiro diagnóstico. Em outros casos mesmo com diagnóstico de PLR a traqueostomia é realizada pela dificuldade de manutenção das vias aéreas pérvias, devido às recidivas freqüentes em curtos períodos. Doyle, ao estudar pacientes com papilomatose laríngea recorrente grave demonstrou em sua casuística que nenhum adulto necessitou de traqueostomia, enquanto 60% das crianças tiveram que ser traqueostomizadas.

Entretanto, a traqueostomia predispõe ao desenvolvimento de lesões em traqueia e brônquios, tornando a evolução mais agressiva; assim ela deve ser evitada sempre que possível. Quando não for possível evitá-la, a decanulação deve ser realizada o mais precocemente possível. Já que uma das principais causas de morte decorrentes da doença é a progressão da doença para região distal das vias aéreas. O curso da doença é variável, enquanto certos casos de papilomatose regridem espontaneamente, outros são submetidos a múltiplas cirurgias por várias décadas, pois as recidivas podem ocorrer em menos de duas semanas.

As crianças normalmente apresentam recidivas mais agressivas, evoluindo com piores prognósticos. Nos adultos também ocorrem recidivas de difícil controle, com rouquidão progressiva, mas dificilmente evoluem para insuficiência respiratória aguda e traqueostomia.
Para a análise da agressividade da doença quanto às áreas comprometidas na laringe utilizamos a classificação em estádios de acordo com Avelino & Pontes 2003, por julgarmos insuficiente apenas o critério de recidiva no estudo da evolução da doença. Através do estadiamento laríngeo destas recidivas podemos melhor quantificar e avaliar a evolução da PLR. Alguns autores correlacionaram a evolução da doença com o tipo de HPV envolvido, e constataram que o HPV-11 está correlacionado com piores prognósticos. Hartley et al demonstraram maior prevalência deste tipo de HPV em crianças, num estudo realizado com 59 pacientes com PLR.

TRATAMENTO

O tratamento da PLR consiste basicamente na micro-cirurgia de laringe, através de laringoscopia de suspensão com remoção das lesões com instrumentos frios ou a laser. Entretanto, o controle das recidivas muitas vezes exige manipulações excessivas da laringe, o que pode levar a sequelas permanentes como: estenoses, formação de membranas anteriores e posteriores, lesões das pregas vocais, formação de tecido de granulação, entre outras. Várias abordagens terapêuticas têm sido desenvolvidas para o tratamento da papilomatose laríngea recorrente incluindo a micro-cirurgia de laringe com remoção mecânica ou a laser, e os tratamentos adjuvantes como alfa interferon, indol-3-carbinol, terapia fotodinâmica e os antivirais.

Dentre os tratamentos adjuvantes, o alfa interferon embora não se conheça exatamente seu mecanismo de atuação foi o mais utilizado na última década. Os interferons são uma classe de proteínas produzidas pelas células em resposta a uma variedade de estímulos como, por exemplo, a infecção viral. Um dos fatores mais limitantes ao uso do interferon são os efeitos colaterais, que podem ser agudos e crônicos. Os efeitos colaterais agudos consistem em febre, cefaleia, mialgias, náuseas e mal estar generalizado que tendem a desaparecer com uso prolongado da medicação. Os efeitos colaterais crônicos que podem aparecer são: elevação dos níveis das transaminases, alteração no crescimento da criança, leucopenia, trombocitopenia, pele quente, alopecia, prurido generalizado e fadiga.

O Cidofovir é um antiviral que têm mostrado ser potente na inibição da replicação de vírus como: herpes vírus, adenovírus, citomegalovírus e papiloma vírus. Esta droga foi aprovada pelo (FDA) Food and Drug Adminstration para uso na retinite por citomegalovírus em pacientes com síndrome da imunodeficiência adquirida.

O Cidofovir quando utilizado por via parenteral pode apresentar efeitos colaterais como a hepato e nefrotoxicidade. Porém devido às baixas doses do medicamento habitualmente usadas em injeções locais ou intralesionais, até o momento não há relatos de nenhum tipo de efeito colateral com papilomatose laríngea. Pransky et al avaliaram a função hepática e renal durante a terapia com Cidofovir, e não encontraram nenhum tipo de alteração. Snoeck et al realizaram dosagens séricas para determinar a distribuição sistêmica do Cidofovir, em dois pacientes, com coletas feitas em diferentes momentos, até 48 horas após as aplicações intralesionais. Concentrações muito baixas da droga foram detectadas no sangue, excluindo qualquer risco de toxicidade sistêmica. Em nossos pacientes realizamos após a aplicação do cidofovir, hemograma completo, dosagem de TGO, TGP, uréia, creatina, fosfatase alcalina e gama-GT. Não observamos nenhum tipo de efeito colateral local ou sistêmico com uso cidofovir.

Embora a aplicação do cidofovir como tratamento das papilomatoses laríngeas recorrentes ser relativamente recente, os trabalhos publicados são unânimes em mostrar uma efetividade absoluta. Há ainda muitas divergências na literatura quanto à dose utilizada do cidofovir, o intervalo entre as aplicações, a dose máxima a ser utilizada, e a exerese ou não concomitante das lesões. Mas o grande fator limitante do uso desta medicação é ainda o seu alto custo.

Fonte: Papilomatose respiratória