Resumo

A doença de Günther ou porfiria eritropoiética congênita é uma desordem autossômica recessiva. Causada por um defeito na enzima uroporfirinogênio III sintase, leva a um acúmulo de isômeros não fisiológicos e patogênicos da porfirina. As manifestações clínicas da doença incluem eritrodontia, hipertricose, fragilidade óssea, complicações oculares, anemia hemolítica e fotossensibilidade extrema. Apesar da escassa literatura científica atualizada sobre a doença de Günther, realizou-se esta revisão bibliográfica com a finalidade de descrever pontos importantes da etiologia, diagnóstico, prognóstico, tratamento e prevenção dessa patologia. Foram consultadas as bases de dados Pubmed, Lilacs e SciELO determinando as buscas pelas palavras-chaves: porfiria eritropoiética, porfirias, porfiria cutânea tardia, porfiria variegata, porfiria hepatoeritropoiética e erros inatos do metabolismo. Pacientes com a doença de Günther podem apresentar as piores manifestações cutâneas de todas as porfirias, isso se dá devido ao aumento de porfirinas lipossolúveis que se depositam na pele. Na idade adulta os pacientes podem desenvolver osteólise severa, ressorção de falanges terminais, contraturas e outras deformidades. A deficiência de vitamina D, decorrente da não exposição ao sol, pode contribuir para tais anormalidades na estrutura do osso. Manifestações oculares incluem conjuntivite, blefarite, fotofobia, cataratas, perda de cílios e sobrancelhas e cicatriz na córnea, o que pode levar à cegueira. A doença de Günther apresenta uma variabilidade clínica considerável. Embora os tratamentos disponíveis sejam limitados, o prognóstico nem sempre é desfavorável.

Introdução

De maneira geral, porfirias são um grupo de doenças causadas por defeitos em alguma das enzimas que participam da biossíntese do grupo heme. Assim, protoporfirinas ou porfirinas (precursoras do heme) são impedidas de atuarem nas reações seguintes, acumulando-se no estágio em que há o defeito enzimático e causando uma série de sintomas físicos no indivíduo afetado. Sintomas específicos dependem do ponto no qual a biossíntese do heme foi bloqueada e de quais precursores se acumularam.

A porfiria eritropoiética congênita (PEC) ou doença de Günther é uma desordem autossômica recessiva. Causada por um defeito na enzima uroporfirinogênio III sintase, leva a um acúmulo, nos tecidos, de isômeros não fisiológicos e patogênicos da porfirina - o uroporfirinogênio I e o coproporfirinogênio I. Tais moléculas são responsáveis pelas manifestações clínicas da doença, que incluem eritrodontia, hipertricose, fragilidade óssea, complicações oculares, anemia hemolítica e fotossensibilidade extrema.

A PEC é a mais rara das porfirias. O número total de casos registrados em todo o mundo não ultrapassa 200, tendo sido cerca de 130 deles registrados entre 1874 e 1997(2). Trata-se de uma patologia pan-étnica que atinge ambos os sexos com proporções semelhantes; estima-se que a incidência seja inferior a 1 afetado em 1.000.000.

Características

O acúmulo de porfirinas, os baixos níveis de heme e de algumas enzimas importantes desencadeiam uma série de sintomas físicos. A interação entre os fatores ambientais e a deficiência enzimática determina a expressão clínica da doença. Pacientes com PEC podem apresentar as piores manifestações cutâneas de todas as porfirias. Isso se dá devido ao aumento de porfirinas lipossolúveis que se depositam na pele. A fotossensibilidade leva a reações fototóxicas e ao aumento da produção de colagenase, resultando em queimaduras de segundo e terceiro graus, com formação de bolhas e vesículas. Depois disso, o local pode sofrer ulcerações e infecções, as quais, a longo prazo, podem levar a mutilações de extremidades e da face. As unhas e os dedos podem ser perdidos. Hipopigmentação e hiperpigmentação também são evidentes em áreas expostas e, às vezes, a hipertricose pode estar presente. A interação entre o peróxido de hidrogênio (H2O2) e as porfirinas, na presença de metais de transição, pode contribuir para os efeitos tóxicos das porfirinas observados na ausência dos raios ultravioletas ("efeito escuro").

A deposição de metabólitos no esqueleto leva à fragilidade óssea. Na idade adulta os pacientes podem desenvolver osteólise severa, ressorção de falanges terminais, contraturas e outras deformidades. A deficiência de vitamina D, decorrente da não exposição ao sol, pode contribuir para tais anormalidades na estrutura do osso. Manifestações oculares incluem conjuntivite, blefarite, fotofobia, cataratas, perda de cílios e sobrancelhas e cicatriz na córnea, o que pode levar à cegueira. Adultos, nos quais a PEC manifesta-se tardiamente, apresentam sintomas clínicos mais leves e, muitas vezes, exibem apenas manifestações cutâneas da doença. O aparecimento da PEC em adultos tem sido associado com desordens mielodisplásicas.

Diagnóstico

Urina cor-de-vinho ou coloração avermelhada na fralda, pouco depois do nascimento, podem ser as primeiras pistas para o diagnóstico. Além disso, suspeita-se de PEC quando os níveis de porfirinas (uroporfirina I e coproporfirina I, esta última, sempre em menor quantidade que a primeira) estão consideravelmente aumentados nos eritrócitos, na urina e nas fezes, e quando há presença de fotossensibilidade severa na infância. Protoporfirinas também podem estar aumentadas, embora elas não sejam predominantes, como acontece em outros tipos de porfirias. Para confirmar o diagnóstico, é indicada uma análise laboratorial, a fim de verificar a deficiência da URO-sintase e determinar a natureza da mutação. Quando há suspeita da doença devido ao histórico familiar, a PEC pode ser diagnosticada ainda na vida intrauterina, quantificando-se o total de porfirinas no líquido amniótico ou no plasma do cordão umbilical, ou medindo a atividade da enzima URO-sintase. O diagnóstico da PEC no útero pode evitar os danosos efeitos fotossensibilizantes da terapia fotodinâmica para a hiperbilirrubinemia neonatal, bem como hidropisia não imune e anemia hemolítica na vida intrauterina. Suspeita-se que formas muito graves sejam decorrentes da mutação de uma substância que regule a síntese do heme, como, por exemplo, o GATA-1. Nesses casos, a identificação da mutação confirma o diagnóstico.

Diagnóstico diferencial

Outras porfirias apresentam, também, sintomas cutâneos, como é o caso das porfirias hepatoeritropoiética, cutânea tarda, variegata, protoporfiria eritropoiética e coproporfiria hereditária. Esses sintomas podem confundir o diagnóstico, contudo, análises laboratoriais apontam achados que facilitam a diferenciação. A protoporfiria eritropoiética se diferencia pela predominância de protoporfirinas livres nos eritrócitos e níveis normais de porfirina na urina. A porfiria hepatoeritropoiética apresenta sintomas clínicos bem similares aos da PEC, mas, nesse tipo de porfiria, há a predominância de protoporfirinas e não de porfirinas, nos eritrócitos. Além disso, em análises laboratoriais se encontrará altos níveis de isocoproporfirina nas fezes e na urina. E, por último, as formas homozigóticas de outras porfirias, tais como a porfiria variegata e a coproporfiria hereditária, também apresentam sintomas clínicos parecidos com os da doença em questão. A porfiria variegata pode ser diferenciada pela presença de protoporfirina aumentada no plasma e nas fezes; ao passo que na coproporfiria hereditária, verificam-se taxas aumentadas de coproporfirina no plasma, na urina e nas fezes.

Prognóstico

A PEC é uma doença que apresenta uma variabilidade clínica considerável. Embora os tratamentos disponíveis sejam limitados, o prognóstico não é sempre ruim. A maioria dos pacientes com a doença sobrevive até a idade adulta, com expectativa de vida em torno de 40 a 60 anos. Em muitos casos, é possível haver períodos de vida normal intercalados com períodos de crise. Contudo, a expectativa de vida pode estar reduzida em alguns pacientes mais graves devido a complicações hematológicas e um risco aumentado de infecção; os principais responsáveis por tal redução são a fotossensibilidade cutânea e a anemia severa.

Tratamento

Os pontos principais no tratamento da PEC são: evitar a exposição ao sol e prevenir trauma e infecções de pele. O uso contínuo de protetor solar e o consumo de beta-caroteno oferecem proteção contra os danos induzidos pelo sol. Além disso, transfusões sanguíneas frequentes são, às vezes, essenciais, pois podem suprimir a eritropoiese, diminuindo a superprodução de porfirina, com consequente redução da fotossensibilidade e da hemólise. A esplenectomia, realizada em alguns pacientes com hiperesplenismo e destruição excessiva de células circulantes, pode reduzir a necessidade de transfusões e diminuir a anemia e a trombocitopenia. A hidroxiureia também pode ser utilizada a fim de reduzir a síntese de porfirinas pela medula. Os tratamentos mencionados, contudo, apresentam efeitos temporários, já que eles dão suporte e não tratam a causa primária da doença. O transplante de medula óssea é a única terapia que oferece cura para a PEC e é efetivo, porque as células transplantadas produzem níveis normais da enzima revertendo as manifestações da doença.

Prevenção

A PEC é atribuída a genes herdados e é sabido que a herança genética não pode ser prevenida. Contudo, pode-se precaver ou limitar os sintomas evitando o contato com fatores que desencadeiem o seu desenvolvimento. Diagnósticos pré-natais da doença, como exposto acima, podem ser realizados com sucesso. No entanto, quaisquer testes pré-natais não vão indicar se a criança vai desenvolver os sintomas da porfiria, os mesmos irão apenas apontar o potencial, se houver.

Conclusão

A doença de Günther ou porfiria eritropoiética congênita é uma desordem autossômica recessiva rara que pode apresentar as piores manifestações cutâneas de todas as porfirias. Trata-se de uma doença que apresenta uma variabilidade clínica considerável com manifestações que incluem eritrodontia, hipertricose, fragilidade óssea, complicações oculares, anemia hemolítica e fotossensibilidade extrema. Embora os tratamentos disponíveis sejam limitados, pois não tratam a causa primária da doença, o prognóstico nem sempre é desfavorável e a prevenção deve ser priorizada. Novos estudos que visem maiores esclarecimentos acerca dessa patologia se fazem necessários, a fim de que se possa obter conhecimento científico atualizado e intervir mais efetivamente na doença de Günther.

Fonte: Moreira JR