1.4.5.5 A Organificação do Iodeto: A organificação do iodeto, ou seja, sua conversão numa forma de maior valência capaz de iodinar resíduos tirosil da tiroglobulina, corresponde ao segundo passo da biossíntese hormonal. A iodinação é feita pela peroxidase da tireoide, a hemoproteína cujo grupo prostético é muito semelhante à hemoglobina. A oxidação feita pelo iodo peroxidase da tireoide utiliza peróxido de hidrogênio gerado normalmente pela célula. O peróxido de hidrogênio pode ser produzido na tireoide com participação do NADPH e da citocromo redutase microssômica. No processo de organificação, parece que é formado o íon iodinium (I+), sendo o peróxido de hidrogênio o agente oxidante. O iodeto deve perder um elétron para que possa deslocar o hidrogênio do anel aromático da tirosina. Iodotirosina é então produzida por uma reação entre o radical iodo e a radical tirosina. Cada molécula de tireoglobulina possui de 120 a 140 resíduos de tirosina (valores obtidos por diferentes laboratórios de pesquisa), dos quais somente 25 estão iodados. O iodo se une à posição 3 da molécula da tirosina, obtendo-se a 3-monoiodotirosina (MIT). Esta é em seguida iodinada no carbono 5, dando origem 3,5 diiodo-tirosina (DIT). A iodoperoxidase da tireoide é um complexo enzimático presente na membrana celular voltada para o coloide (superfície apical), nas membranas do retículo endoplasmático e nas cisternas do complexo de Golgi das células foliculares. A iodinação orgânica ocorre mais intensamente na interface célula folicular-coloide (borda apical), onde está grande quantidade de tiroglobulina recém-sintetizada sendo exocitada para dentro do coloide.

1.4.5.6 A reação de acoplamento: Após a formação de MIT e DIT, ocorre condensação também oxidativa destas iodotirosinas, mediada outra vez pela peroxidase ocorre dentro da molécula de tireoglobulina, gerando T3 e T4. Na superfície da molécula de tireoglobulina, a enzima de conjugação (a mesma peroxidase) é capaz de unir duas moléculas de DIT, formando uma molécula de T4. Pode, eventualmente, unir uma molécula de DIT com uma MIT, gerando T3. Como são formadas mais moléculas de DIT que de MIT, é mais provável a formação de T4 que de T3, e por isso é maior a liberação de tiroxina que de triiodotironina. Quando totalmente iodinada, uma molécula de tireoglobulina contém cerca de 6 a 7 resíduos de MIT (monoiodotirosina), 4 a 5 DIT (diiodotirosina), 3 a 4 T4 (tiroxiina) e 0,2 a 0,3 de T3 (triiodotironina). Esses percentuais indicam que nem toda molécula de tireoglobulina contém T3. A reação de acoplamento é possível graças à presença, na tireoglobulina, de 240 resíduos de cisteína, a maioria estabelecendo pontes dissulfeto intra cadeia, o que aproxima uma parte da cadeia polipeptídica de outra distante na estrutura primária; desse modo, é possível a proximidade dos resíduos MIT e DIT situados distantes uns dos outros quando se considera a estrutura primária da proteína. Tanto a organificação do iodeto quanto o acoplamento são inibidos pelas tiouréias, compostos usados no tratamento de hipertiroidismo. É bem conhecido que a tiroxina e sobretudo a triidotironina estimulam diretamente o metabolismo tecidual em todas as idades, atuando como um grande catalisador na operação de vários sistemas enzimáticos. A tireoide contém cerca de 90% do iodo corporal total, primariamente sob a forma orgânica, ou seja, ligado a compostos orgânicos. Todo o iodo presente nos hormônios tiroidianos deriva basicamente, dos produtos alimentícios salgados e da água potável; somente em alimentos de origem marinha é que há iodeto em quantidades suficientes para satisfazer as necessidades diárias sem suplementação presente no sal iodado. O consumo dietético inadequado constitui a causa mais importante da deficiência de iodo, gerando bócio endêmico. O iodeto absorvido deixa de circular pelo sangue através dos mecanismos: absorvido e concentrado pela tireoide ou excretado na urina. O percentual de iodeto captado pela tireoide a cada 24 horas varia amplamente, na dependência do nível de ingesta. Nas áreas em que a ingesta é superior a 50 µg, a captação pela tireoide oscila entre 5 e 30%. A entrada de iodeto na célula excede o ritmo de organificação e o ritmo de retrodifusão de volta para o interstício. Desse modo, a concentração de iodeto intracelular é sempre de 25 a 40 vezes maior que a do plasma, compondo aquilo que se convencionou chamar de razão tireóido-plasmática de iodeto. Em tireoides hiperfuncionantes, esta razão pode elevar-se para até 500. O mecanismo íntimo de atuação da bomba de iodetos ainda não foi esclarecido, mas sabe-se hoje que a energia necessária para este transporte ativo deriva da operação de uma ATPase Na+K+ modificada. O processo de glicosilação é muito mais lento que a síntese da cadeia polipeptídica, podendo representar a etapa limite do processo de biossíntese da tiroglobulina. Usualmente, cada molécula de tiroglobulina leva 4 horas para ser sintetizada. A tireoglobulina é armazenada no coloide folicular em camadas semelhantes a escamas de cebola. As camadas mais superficiais, que são as formadas são as mais recentemente, são também as primeiras a ser utilizadas.

1.4.5.7 Peroxidase: A peroxidase da tireoide é encontrada fortemente ligada às membranas subcelulares da célula folicular da tireoide, principalmente as do retículo endoplasmático e a membrana plasmática apical. A enzima é uma hemoproteina, com necessidade absoluta de H2O2. O iodeto deve perder um elétron para que possa deslocar o hidrogênio do anel hidrogênio do anel aromático da tirosina. Iodotirosina é então produzida por uma reação entre oradical iodo e o radical tirosina. O aceptor de elétrons, portanto, oxidante imediato é o peróxido de hidrogênio, formado através redução do NADH por meio da citocromo redutase. A reação do iodo com a tirosina engloba a produção de um radical de iodo livre e também a oxidação da tirosina ao unir-se a este radical. Concentrações elevadas de iodo podem inibir estareação, compondo parte do efeito Wolf- Chairkoff. No processo de acoplamento, uma molécula de DIT liga-se ao grupo fenólico de outra molécula de DIT, formando uma molécula de tiroxina (T4) e deixando a cadeia lateral da alanina ainda presa à cadeia polipeptídica. Quando uma molécula de MIT se acopla a uma de DIT, forma-se triiodotironina (T3). Este processo de acoplamento parece criar condições de estabilidade à estrutura da tireoglobulina.

1.4.5.8 O efeito Wolf-Chairkoff: O efeito Wolf-Chairkoff consiste no bloqueio, por altas doses de iodo dadas agudamente, sobre as reações de organificação e acoplamento, com inibição da glândula tireoide. Considerando-se o papel fisiológico do iodeto na síntese de hormônios tireóideos, parece paradoxal que a presença de elevadas concentrações plasmáticas de iodeto possa exercer efeitos inibitórios sobre a função da glândula tireoide. Este efeito antitireóideo requer concentrações elevadas de iodeto no sangue, os quais podem ser alcançados com ingesta de lugol (solução supersaturada de iodo). Tal ação parece ser devida ao bloqueio de alguns dos efeitos do TSH, tais como estimulação da adenilato-ciclase tireóidea e da captação de gotículas de coloides pelas células foliculares. Devido a esse efeito, o iodeto tornou-se clinicamente útil no tratamento do hipertireoidismo, sobretudo como medida de preparação no pré-operatório. Além dos efeitos das altas concentrações de iodeto acima descritos, pode-se administrar I131 (iodo radioativo) em altas doses a pacientes com hipertireoidismo. Este iodo acumula-se na glândula pela operação da bomba de iodetos, sofre organificação em 10 segundos e mata a célula por lesão radioativa. O efeito usualmente é transitório, mas em algumas pessoas o uso crônico de iodo está associado à diminuição da atividade da glândula tireoide. Indivíduos com hipertireoidismo da doença de Graves- Basedow são particularmente sensíveis ao efeito, podendo inclusive desenvolver hipotireoidismo quando tomam iodo cronicamente. A tireoide fetal é particularmente sensível ao efeito Wolf-Chairkoff, de modo que mulheres grávidas devem evitar o uso de iodo, pois isso pode produzir bócio com hipotiroidismo no feto.

1.4.6 Secreção hormonal: A hidrólise da tireoglobulina libra os aminoácidos comumente encontrados em proteínas e os derivados iodados de L-histidina, L-tirosina e L-tironina. O processo de secreção hormonal tem início quando ocorre pinocitose do coloide. Forma-se um vacúolo digestivo quando da fusão com lisossoma, no interior do qual há proteólise, com liberação de T3 e T4 pela superfície basal da célula folicular. As gotículas de coloide reabsorvidas fundem-se aos lisossomas e as enzimas proteolíticas dessas organelas hidrolisam a tireoglobulina, dentro do assim formado vacúolo digestivo. Nos lisossomas existem também glicosídases, as quais degradam os carboidratos da tiroglobulina. As iodotirosinas não efetivas (MIT e DIT) perdem seu iodo por ação da enzima iodotirosina deiodinase (desalogenase), uma enzima NADPH dependente. A maior parte desse iodo é reutilizado para síntese hormonal, embora uma pequena fração seja perdida para o sangue. Na base dessas células, existe uma rica rede de capilares na qual são liberados os hormônios. As microvilosidades parecem estar relacionadas com o engolfamento da tireoglobulina pela célula folicular, como vacúolos de coloide. Uma pequena quantidade de tireoglobulina escapa inalterada para dentro do espaço extracelular e é removida pelos linfáticos. O hormônio tiroidiano que aparece no sangue é oriundo do estoque coloidal de tireoglobulina. A tireoglobulina recém-iodada é novamente captada pelas células foliculares por esse processo de endocitose de coloide. A tireoglobulina não possui propriedades hormonais; estas só aparecem após liberação das iodotironinas em conseqüência da proteólise da tireoglobulina.

1.4.7 Transporte hormonal: Os hormônios tireoidianos liberados da tireoglobulina são transferidos para a corrente circulatória onde são imediatamente, ligados a proteínas transportadoras específicas. O hormônio ligado corresponde àquele combinado com três diferentes transportadores: TBG (globulina de ligação de tiroxina) e Transtiretina (antigamente denominada pré-albumina)

3. Albumina: Destas, a mais importante é a TBG, capaz de transportar 75% do hormônio sérico. A TBG transporta 60% do T4 e 45 do T3 a transferrina 30% do T4 e 45% do T3 e a albumina 10% do T4 e 10 % do T3. / T4 total = 8 µg/100 ml de soro (5,5 a 13) / T3 total = 0,3 µg/100 ml de soro / T4 livre = 0,002 µg/100 ml de soro / T3 livre = 0,0015 µg/100 ml de soro.

As proteínas plasmáticas desempenham um papel crítico no transporte, na distribuição e no metabolismo do hormônio tireóideo. As iodoproteínas circulantes ligadas às proteínas de transporte apresentam-se biologicamente inativas, enquanto que o hormônio livre exerce as atividades biológico características. A forte ligação com as proteínas plasmáticas permite a manutenção de níveis baixos, porém estáveis do hormônio. A ligação dos hormônios tireoidianos com as proteínas transportadoras é reversível, estabelecendo-se assim um sistema em equilíbrio dinâmico entre as frações livre e ligada desses hormônios. A fração livre é responsável pelos efeitos hormonais e pelo feedback hipotálamo-hipófise-tireoide. A TBG é uma glicoproteína de PM 55000 sintetizada no fígado. TBG mantém um grande reservatório circulante de T4, que minimiza as conseqüências adversas de alterações agudas da função tireóidea. A adição de hormônio tiroidiano ao plasma, numa quantidade suficiente para todo um dia, causa apenas um aumento de 10% na concentração de T4 total e livre. Por outro lado, depois de parada as funções da tireoide são necessários 7 a 10 dias para que a concentração plasmática diminua em 50%.

1.4.8 Cinética hormonal: Uma vez circulando pelo organismo, vários são os destinos metabólicos dos hormônios tiroidianos, que inclui penetração nas células-alvo para exercer sua função, degradação nos anéis aromáticos, degradação na cadeia lateral, etc. Os hormônios tiroidianos são degradados perifericamente em ritmos diferentes, de forma que desaparecem da circulação com meias-vidas de 6,5 dias para T4 e de 1,5 dias para o T3; isso equivale a dizer que cerca de 10% de T4 e 45% de T3 circulantes são renovadas diariamente. A principal transformação metabólica periférica é a deiodinação. A deiodinação do t4, ocorrendo no anel distal (tirosil), gera T3, sobretudo nos rins e fígado, processo conhecido como "conversão periférica de T4 em T3". Aproximadamente 80% da tiroxina produzida diariamente são degradadas via conversão em T3. Os 20% restantes da produção diária de T4 são excretados na bile, após conjugação com ácido glicurônico em nível de hepatócito. T3 e T3 reverso (rT3), por sua vez, sofrem deiodinação tanto no anel proximal quanto no distal, gerando MIT e DIT, ambos sem atividade biológica. Além de desiodinação, os hormônios tiroidianos podem ser metabolizados na cadeia lateral carbônica, gerando ácidos tetra iodoacético (TETRAC) e triiodoacético (TRIAC). Do iodeto proveniente da desalogenação (deiodinação) dos aminoácidos iodados, cerca de 10 a 15% passam para o sangue, permanecendo o restante na glândula para reaproveitamento posterior. Assim, pouco mais de 99% dos hormônios estão ligados a proteínas transportadoras: uma globulina que migra eletroforeticamente entre alfa 1 e alfa 2 (TBG), uma pré-albumina (TBPA), e à albumina. Certos compostos competem com T3 e com o T4 pela ligação com a TBG, dentre elas os salicilatos e a fenitoína (difenilhidantoína); estas drogas podem, portanto, aumentar o teor de hormônio livre, biologicamente ativo. Estrógenos tendem a elevar o nível de TBG, sem, contudo alterar a fração livre do hormônio; deste modo, na mulher grávida pode ocorrer elevação do teor de hormônio ligado, sem qualquer manifestação de disfunção tiroidiana. O fígado, o rim e o músculo esquelético constituem os principais sítios de degradação hormonal. O iodo urinário é essencialmente inorgânico, enquanto o fecal é quase que exclusivamente orgânico, na forma de hormônio conjugado.

1.4.9 Conversão periférica de T4 em T3: A glândula tireoide produz apenas 20% do T3 produzido a cada dia, sendo que os tecidos extratireoidianos fornecem os 80% restantes; por outro lado, a tireoide é a única fonte de tiroxina. O T3 de 3 a 5 vezes a potência biológica do T4 de quem deriva, podendo este ser então considerado um pró-hormônio ou uma forma de transporte hormonal. Uma parte do T4 é convertido em rT3 (T3 reverso), que é desprovido de atividade biológica, já que não pode ligar-se ao receptor nuclear. Duas classes de enzimas (iodotironina 5’- deiodinase) estão envolvidas na conversão periférica de T4 em t3. O tipo I é mais ativo nos rins e no fígado, e fornece T3 para o plasma, portanto, disponível para uso por outros tecidos. O tipo II está presente no sistema nervoso central, hipófise, tecido adiposo e placenta, fornecendo T3 para uso local, na própria célula que o gerou. Assim, 80% do T3 intracelular no córtex cerebral e 60% do T3 hipofisário são fornecidos pela deiodinase tipo II desses tecidos, sem consumir o que lhes chega por via sanguínea. A deiodinase tipo I é prontamente inibida pelo glicocorticoides e pelo propil-tiouracil, enquanto que o tipo II é resistente a essa inibição e pode aumentar com hipotiroxinemia. O aumento na atividade da deiodinase tipo II representa um mecanismo homeostático para manter a concentração intracelular mesmo quando a produção de T4 está reduzida respectivamente. Aproximadamente 60% dos 80 µg de T4 produzidos por dia são degradados por esta via, em condições estritamente fisiológicas, podendo chegar a até 80% do T3. A retirada de um iodo do anel distal (fenil) do T4 leva à formação do T3; a perda de um iodo do anel proximal (tirosil) do T4 leva a formação do chamado rT3 ou T3 reverso (3,3’,5 triiodotironina), um composto virtualmente destituído de atividade hormonal. Outros estados e fatores estão associados à conversão reduzida de T4 em T3, e, com freqüência, a conversão reciprocamente aumentada de T4 em rT3. Esses fatores incluem gravidez, jejum, estados estressantes, doenças catabólicas, hepatopatia, insuficiência renal, excesso de glicocorticoides, tiouracil e propranolol.

1.4.10 Mecanismo de Ação: A primeira evidência da atuação nuclear do hormônio tiroidiano consiste no fato de haver imediato aumento no teor de RNAm após administração do hormônio e células isoladas. Os receptores específicos para o hormônio tiroidiano já foram encontrados na glândula hipófise, fígado, rim, cérebro, linfócitos e coração. Os receptores em cada um desses tecidos são semelhantes entre si, na medida em que representam proteínas não-histona, de PM 50000 e afinidade 10 vezes maior para o T3 que para o T4. Os efeitos do hormônio estão relacionados ao grau de saturação desses receptores nucleares para T3. Recentemente, foi descrito que o receptor é gerado pelo gene c-erb-oncogene. Eventualmente, pequenas proteínas citoplasmáticas ligam-se no citoplasma ao hormônio tiroidiano, mas essa ligação dificulta a posterior interação com o receptor nuclear verdadeiro; nesse caso, tais proteínas citoplasmáticas funcionam como inibidores hormonais, e não exatamente como receptores. Um número grande, porém repetitivo de eventos segue-se à interação do T3 ao seu receptor nuclear: Aumenta atividade da RNA polimerase I; Aumenta atividade da RNA polimerase II; Aumentam o teor de proteínas não histonas (acidófila); Aumenta o teor e produtividade das globulinas; Aumenta atividade da fosfoquinase nuclear; Aumenta a concentração de RNAm do GH; Aumenta o teor de RNAm de várias proteínas.

Os efeitos dos hormônios tireoidianos sobre a expressão gênica ajudam a explicar a maior velocidade de síntese proteica com aceleração na atividade de mais de 100 sistemas enzimáticos. O receptor para hormônio tiroidiano é uma nucleoproteína que se liga ao DNA e ao hormônio tiroidiano com uma afinidade ("vontade de se ligar") ao T3 que é 10 vezes maior que o T4, mostrando mais uma vez que T3 é o hormônio ativo. O hormônio tiroidiano controla a síntese de proteínas pelas diversas células-alvo mediante atuação em nível da transcrição nuclear, estabilização de RNAm formados, e/ou ambos os mecanismos.

1.4.11 Efeitos Mitocondriais diretos: Na mitocôndria, as oxidações biológicas são acopladas ou ligadas à geração de ATP; tal acoplamento é finamente regulado pelo nível circulante do T3, que determina o nível de ocupação dos receptores intramitocondriais. Recentemente, estudos demonstram que a condutância de membrana mitocondrial ao próton aumenta, e esse parece ser o mecanismo íntimo do desacoplamento da cadeia respiratória. Os hormônios tiroidianos atuam na mitocôndria aumentando a atividade das enzimas oxidativas e do ciclo de Krebs, além de modularem o acoplamento da cadeia respiratória à fosforilação oxidativa.

1.4.11.1 Efeitos Periféricos do Hormônio Tiroidiano: A administração de hormônio tiroidiano no homem determina aumento na produção de calor associado à maior consumo basal de oxigênio, sendo esse conjunto descrito como aumento na taxa de metabolismo basal.

1.4.11.2 Efeitos sobre o metabolismo dos carboidratos: Virtualmente, todos os aspectos do metabolismo glicídico são afetados pelo hormônio tiroidiano, direta ou indiretamente, após interferência de outros hormônios, tais como insulina e adrenalina. A tiroxina tem efeito hiperglicemiante porque aumenta a neoglicogênese e a absorção intestinal de glicose e galactose. No hipertireoidismo, a glicemia do jejum pode ser também normal, mas o aumento pós prandial é exagerado, alterando a resposta ao teste de tolerância oral a glicose (TTG). A glicemia sobe rapidamente após a ingesta da dose de 75 g de glicose por via oral, atingindo níveis superiores aos observados nos indivíduos normais, porém caem também rapidamente, diferenciando-se assim das curvas diabéticas, cuja queda é lenta, ou não ocorre dentro de duas horas após o início do teste. A tiroxina não induz diabete em animais com pâncreas intactos, mas sim naqueles com doença pancreática. O hipotiroidismo diminui a intensidade do diabetes pancreático, enquanto o hipertireoidismo o agrava. A magnitude dos efeitos glicogenolítico (glicogenólise = quebra de glicogênio) e hiperglicêmico da adrenalina dependem do hormônio tiroidiano, que influencia a sensibilidade tecidual à catecolamina. Tal elevação na sensibilidade ocorre via maior responsividade (melhor acoplamento) do complexo adenil-ciclase de membrana. Além disso, T3 potencializa os efeitos da insulina sobre o consumo de glicose.

1.4.11.3 Efeitos sobre o Metabolismo Lipídico: Há hipermetabolismo lipídico, com aumento nos ritmos de síntese e degradação. Como a degradação é mais intensa, o hipertiroidismo está associado a diminuição do panículo adiposo e dos estoques corporais de gordura. Tipicamente, reduzem as concentrações plasmáticas de colesterol, triglicerídeos e fosfolipídeos. Demonstrou-se que a tiroxina estimula a síntese de colesterol assim com os mecanismos de sua extração plasmática, mediante elevação no número de receptores corporais para LDL. Em conseqüência, diminui o nível de colesterol sérico. Estimulam também os mecanismos de degradação das lipoproteínas de baixa densidade, responsáveis pelo transporte do colesterol, fosfolípides e carotenos. O desvio do metabolismo glicídico para lipídico, em busca de maior disponibilidade de moléculas mais ricas em energia para compensar o desacoplamento da cadeia respiratória, é usualmente modulado por estimulação de outros hormônios, sobretudo o glucagon, glicocorticoides, adrenalina e GH, todos eles hormônios hiperglicemiantes. De fato, ocorre aumento na quantidade de receptores para esses hormônios no hipertiroidismo. No hipertiroidismo o emagrecimento é um sinal que se deve à elevação do metabolismo basal com perdas das reservas corporais de gorduras. Da mesma forma, a administração de doses elevadas de hormônios tireoidianos determina emagrecimento, enquanto doses pequenas ou moderadas aumentam o peso por estimular o apetite. No hipertireoidismo também ocorre diminuição da absorção intestinal de triglicérides, entre eles o da trioleína. A administração de triiodotironina normaliza sua absorção intestinal.

1.4.11.4 Metabolismo de Coenzimas e Vitaminas: Como tanto os processos de síntese quanto de degradação são incrementados pelo hormônio tiroidiano, as necessidades de vitaminas aumentam na vigência de hipertiroidiano (que causa hipermetabolismo). Além disso, pode ocorrer defeito na conversão de piridoxina em Piridoxal-fosfato, bem como na síntese de NAD e NADP a partir da nicotinamida, quando existe excesso de hormônio tiroidiano. De modo semelhante, a síntese de FAD requer ativação de flavoquinases dependentes de hormônio tiroidiano, de modo que no hipotiroidismo há escassez desta coenzima.

1.4.11.4 Efeito sobre o Metabolismo das Proteínas: Após interagir com o receptor intranuclear, o hormônio tiroidiano autoriza a formação de vários RNAm, que serão traduzidos nas respectivas proteínas. Dentre outras, aumentam as quantidades de várias proteínas celulares, inclusive receptores para outros hormônios (como para estrógeno, prolactina e catecolaminas), receptores para lipoproteínas (LDL), miosina, proteínas da matriz óssea, etc. Entretanto, as mais importantes substâncias cujas sínteses são aumentadas são diversas enzimas de vários sistemas metabólicos. A administração dos hormônios tiroidianos não determina aumento do crescimento osteomuscular, salvo nos casos de nanismo hipotireoidiano humano; nesta circunstância, o uso de doses baixas de hormônios tiroidianos os faz crescer, sintetizar proteínas e reter nitrogênio. Entretanto, o emprego de doses mais elevadas aumenta o catabolismo proteico. Por outro lado, a administração de doses excessivas em crianças em fase de crescimento não induz o aparecimento de gigantismo, como ocorre com o GH. Nos indivíduos portadores de hipertireoidismo eleva-se o catabolismo proteico e a excreção de nitrogênio urinário. Em níveis muito elevados, os hormônios tiroidianos aumentam o catabolismo proteico, com elevação na aminoacidemia e aumento no nitrogênio urinário. Boa parte desses aminoácidos é consumida pelo fígado, onde se dá intensa neoglicogênese. O indivíduo com hipotireoidismo usualmente tem glicemia normal, mas entre em hipoglicemia se colocado em jejum, pois se reduz sua capacidade de realizar gliconeogênese. Muitos autores consideram que a ação catabólica proteica da tiroxina se deve ao aumento do metabolismo celular. Desta forma, se no hiper tireóideo estes efeitos não forem contrabalançados por um aumento da ingesta proteica, haverá uma diminuição das reservas proteicas e de gorduras, com conseqüente emagrecimento. O efeito catabólico nos músculos esqueléticos é intenso no hipertireóideo, podendo ocorrer atrofia muscular, sendo freqüente a observação de aumento da excreção urinária de creatinina (creatininúria). Esta creatininúria se deve ao excesso de tiroxina que dificulta a conversão de creatina em creatinina. Nos hipertireóideos observa-se também a mobilização das proteínas do tecido ósseo, o que induz à hipercalciúria e a certo grau de osteoporose.

1.4.11.5 Efeito Potencializador do Simpático: Existe uma relação estreita entre as funções tireoidianas e as do sistema nervoso autônomo. Sabe-se que há muito tempo que os hormônios tireoidianos potencializam os efeitos biológicos do sistema nervoso autônomo simpático, sobretudo aqueles mediados por receptores beta. O T3 atua aumentando a sensibilidade da adenil-ciclase, e também aumentando o número de receptores beta na superfície celular. Além disso, no coração, eleva-se o teor de miosina V1 que exibe atividade ATPasica menos eficiente, ou seja, consome mais ATP por batimento (embora seja capaz de contrair-se mais rapidamente). Um paciente com hipertireoidismo exibe manifestações de hiperativação simpática, embora os níveis de catecolaminas estejam normais.

1.4.11.6 Crescimento e Amadurecimento Neural: Os hormônios tireoidianos são essenciais para o desenvolvimento somático e, principalmente, do sistema nervoso central. Cretinismo é uma condição em que, dentre outros, há hipodesenvolvimento cerebral, com retardo mental. O hormônio tireoidiano tem várias ações metabólicas que são críticas sobre o desenvolvimento do sistema nervoso central. Havendo deficiência de hormônio na vida intra uterina, verifica-se: pobre crescimento do córtex cerebral e cerebelar, da proliferação dos axônios e de dendritos e lentificação do processo de mielinização. Quando a deficiência de hormônio tireoidiano não é identificada e tratada imediatamente após o nascimento, pode ocorrer lesão cerebral irreversível. Os defeitos anatômicos citados em geral se acompanham de anormalidades bioquímicas graves. Tais aberrações bioquímicas incluem defeitos na síntese de ácidos nucleicos, de lipídeos complexos, da bainha de mielina e do sistema glicolítico.

1.4.11.7 Outros Efeitos: Sobre o tubo digestivo, verifica-se aumento na taxa de absorção e da motilidade intestinal. Nos dois sexos, o hormônio tiroidiano desempenha importante papel permissivo, em que tanto o excesso quanto a deficiência do hormônio resultam em irregularidades menstruais, alterações na espermatogênese e infertilidade. No hipotiroidismo há alterações no ciclo menstrual, que pode chegar até a amenorreia. Tal fenômeno tem sido atribuído ao fato de que, naquela circunstância, há hiperprodução hipofisária de TSH, por falta de inibição pelo hormônio tiroidiano. Ocorre que a prolactina também é liberada, causando menor produção de gonodotropinas (LH e FSH), com distúrbio no eixo hipotálamo hipófise - Gonadal.

1.4.11.8 Aumento do Metabolismo Basal: O mais conhecido dos efeitos do hormônio tiroidiano é o aumento do consumo basal de oxigênio, com elevação na termogênese. Existem ao menos dois mecanismos pelos quais o hormônio tiroidiano eleva a taxa de metabolismo basal (medido pelo consumo de oxigênio e pelo aumento da produção de calor): Desacoplamento da cadeia respiratória;
Desacoplamento das bombas de membrana sobretudo a ATPase Na/K.

1.4.11.9 Desacoplamento da cadeia respiratória: Quando a cadeia respiratória está adequadamente acoplada à fosforilação oxidativa do ADP até ATP, temos a formação de aproximadamente 3 ATP por NADH (2,7 ATP/mol de NADH, para ser exato); o hormônio tiroidiano pode produzir desacoplamento da cadeia respiratória, de modo que menos ATP é formado por cada NADH. A energia antes armazenada no ATP é perdida na forma de calor. Além disso, maior quantidade de NADH é necessária para produzir a quantidade normal de ATP, de modo que maior quantidade de moléculas combustíveis deverá ser processada. Indivíduos com hipertireoidismo exibem perda de peso a despeito de grande apetite, refletindo esse maior consumo de combustíveis. Maior quantidade de oxigênio é necessária para oxidar o NADH. Estudos da década de 70 demonstraram que T3 desacopla a cadeia respiratória apenas em concentrações elevadas; seus autores argumentaram, à época, que isso afastava a possibilidade de haver desacoplamento da cadeia respiratória, pois elevadas concentrações mitocondriais só seriam alcançados com níveis plasmáticos elevados suprafisiológicos. De fato, em condições fisiológicas, não existe o desacoplamento da cadeia respiratória: tal fenômeno só ocorre no hipertireoidismo. Pessoas que não se atualizam desde os anos 70 continuam acreditando em algum mecanismo misterioso para explicar a calorigênese excessiva, já que não aceita o desacoplamento como fato científico.

1.4.11.10 Desacoplamento da bomba de sódio: Dentre os processos que exigem ATP como fonte de energia nas células em repouso, o transporte de Na+, envolvendo a ATPase Na+/K+ dependente, representa o maior consumidor celular de ATP. Acredita-se que as bombas de sódio representam em média de 40 a 45% de todo o ATP consumido diariamente pela célula. Além de garantir a sobrevivência da célula num meio rico em sódio, essa bomba de sódio é uma das principais fontes de calor para a manutenção da temperatura corporal e estabilização do ritmo das diversas reações enzimáticas. A regulação da eficiência energética desta bomba, ou seja, a quantidade maior ou menor de ATP que é gasto para manter fora da célula o sódio é finamente regulada pelo hormônio tiroidiano. Ambos os desacoplamentos (da cadeia respiratória e da bomba de sódio) são capazes de aumentar significativamente a produção de calor. Todo esse calor deverá ser dissipado, para manter constante a temperatura do organismo. Disso resultam as manifestações clínicas de vasodilatação cutânea, com pele quente e ruborizada, além do fenômeno doa emissão de "calor irradiante", observadas no hipertireoidismo. Receptores para hormônios tiroidianos foram identificados na membrana mitocondrial interna, sede da fosforilação oxidativa, e no genoma da Mitocôndria. O consumo de oxigênio normal situa-se em torno de 250 ml/min no adulto em repouso, podendo aumentar para até 400 ml no hipertireoidismo. A captação periférica de glicose também aumenta a nível, sobretudo de músculo esquelético e tecido adiposo, mediado por aumento na sensibilidade à insulina. Apesar disto, pacientes com hipertiroidismo tendem a ser hiperglicêmicos, na medida em que o estímulo para a liberação de glicose hepática é mais intenso que o estímulo para a captação periférica. A hipocolesterolemia é muito freqüente e tem sido usada como um dos sinais diagnósticos do hipertireoidismo. A administração dos hormônios tiroidianos normaliza esses defeitos metabólicos. É muito comum o uso indiscriminado de hormônio tiroidiano em tratamentos para emagrecer, nos medicamentos "milagrosos", geralmente associados a diuréticos (para induzir perda de peso na forma de água) e anfetamínicos (para reduzir apetite). Por outro lado, no hipertireoidismo, há elevação dos níveis plasmáticos de colesterol, fosfolipídeos e de triglicérides, assim com deposição excessiva de gorduras no fígado.

Quadro I: Proteínas cujo síntese é aumentada por T3: Glicoquinase; Gliceroquinase; Glicerolfosfato desidrogenase; Glicose-6-fosfato desidrogenase; Glicose-6-fosfato fosfatase; NADPH-citocromo C redutase; Fosfoenolpiruvato; carboxiquinase; Piruvato carboxilase; Enzima málica; Miosina V1 (coração); Hormônio do crescimento.

Quadro II: Receptores hormonais e outras proteínas de membrana Cuja Síntese é regulada por T3: Receptor beta adrenérgicos; Receptores para glucagon; Receptores para GH; ATPase Na+K+

Fonte:ebah